朱棣了解到郑和即将起航，坚持要来南京送行。他到郑和家吃饭，回忆起当年的情景，感觉普通人比自己有福气。
太子招募的水手和船队的旧属发生火拼，死伤情况不明。郑和觉得有人想趁船队出使西洋，做自己的文章。他向皇上建议，用大明船队的水手作为主体，再雇佣当地人士，参与管理货栈。既可节省人力粮饷，还可以取信海外诸国。
朱棣的到来，使船队比原定时间早一个月出航。但郑和出发时没有再见到皇上一眼，带着惆怅踏上了远航之路。
抱病在身的朱棣，刚送走船队，又为漠北的事犯难了。鞑靼阿鲁台部，兵临边城已半月有余。
朱棣命夏原吉准备三十万兵马的用度，限于二十日内完成。朱能拜见皇上，愿亲率十万兵马北征! 朱棣笑着对他说，你老了，朕也老了。
徐妙锦去乐安州找了朱高煦，试探他对北征的态度。又到南京见太子，要他提出让朱高煦替父皇北征。朱高炽搪塞说，一切听父皇的。
大明船队到了满剌加、旧港等地，受到热烈欢迎，贸易获得成功。锡兰国亚烈等人，与大明使节签订协约，愿大明与这些国家的友谊长存。
朱能连夜进宫，只为了给皇上讲一个笑话。
郑和下西洋第53集剧情介绍此次，朱能提出告老还乡，辞官归隐。朱棣却要他居中都督府，执掌兵权。
听说皇上又要亲征漠北，朝中一片反对。朱棣了解到这回还是夏原吉挑头，就下令把他关起来。
朱棣到狱中看望夏原吉，让他明白这才是真保护他。
临行前，朱棣请妙锦在自己北征期间，帮他约束两个不孝之子。
夏原吉在狱中告诉太子，臣在监狱，殿下监国，都是在为皇上分忧啊。皇上就是希望臣子们能止步于结盟和党争。
眼下，吴宣和汉王两人均已失势，他俩却在想法子扭转逆势，手中惟一的牌就是大明船队!
郑和在莫干岛建立了货栈，使它为征服大洋，起到关键的补给保障作用。 然后，船队直插东非海岸。
朱瞻基问皇爷爷，皇叔是一员猛将!此次北征为何不让他来助一臂之力。朱棣说，我老了，你尚年轻，万一大权旁落就会生变。朱高煦在乐安州继续练兵。有人来报，太子突然南下，正朝乐安州进发!
朱高炽看到这黄河故道里的风沙，把汉王殿下快给吹成个农夫了!便劝弟弟设法回京城，高煦没有吭声。
何公公的到来，让郑和得知原本抱病亲征的皇上，这会病得更重了。郑和觉得如果不见皇上最后一面，将会抱恨终生!他决定让船队立刻返航。
郑和下西洋第54集剧情介绍回航途中，王景弘看见郑和在写开辟海域疏，才明白郑和这段时间关着门不见人的原因。郑和把自己写的内容讲给王景弘听，如果他同意，可以联名上奏，王景弘却不敢签字。
为坚守莫干岛，郑和动员部分官兵长住下去。有些人还在犹豫，宋天第一个响应，在他的影响下，报名的官兵很踊跃。
漠北的夜晚刮着寒风，朱瞻基告诉皇爷爷，多亏郑和送来的番药，起了大作用。此次北征，没有找到阿鲁台的主力，朱瞻基准备率铁骑深入沙漠。朱棣却说，自古王者制匪夷之患，驱之而已，从不穷追。
徐妙锦冒着风寒来到大营，把真相告诉皇上。朱棣担心太子会否把永乐新政给毁掉!
听说皇上突然下旨，放汉王出山东，回京替皇后娘娘守灵。朱高炽又惊又怕，感到真是天意难测。夏原吉道明，皇上是在考他。吴宣与众将请汉王喝酒。众人表示愿追随殿下，再图大业。
裘广德告诉太子，自己拼着性命说出这些情况，就是希望殿下早作应对。现在，京城里已经风声鹤唳，汉王的声势实在太大，超出了人们的想像。
船队返航到了刘家港码头，郑和感觉到有点怪，原来是封海了!监国太子指责郑和违规越制，擅自归航，轻慢国事，有负圣恩。下令立即裁撤所有官职，待圣上归朝之后再作处置。
宋莲芯问郑和，天儿怎么没有回来?郑和告诉她，宋天留守在莫干岛了。
重病在身的朱棣听说郑和率船队突然回到南京，被太子软禁了起来，这让朱棣病上加气，一时不省人事。
裘广德想尽办法，要让水手们揭发郑和，可大伙全都为自己的统帅说好话，怎么也没拿到郑和谋反的证据。但听说郑和写了一份《开辟海域疏》，他认为可以拿这个做由头，把郑和图谋海外的罪做实，顺着这根藤再去摸汉王这个瓜。
王景弘来看望郑和，被老友误解是搞阳一套阴一套，见风使舵，王景弘不明白郑和的意思，待郑和挑明了原因，王景弘断定是身边的锦衣卫干的。
